Admirateur de Fats Wallers, Fats Domino a popularisé le rock and roll de la Nouvelle-Orléans. "BluBerry Hill" ou encore "Ain't that a shame", l'ont fait connaître sur la scène internationale. Le pionnier aura également influencé les Beatles, notamment pour "Lady Madonna".

Quasi Analphabète pour avoir déserté prématurément les bancs de l'école, Fats Domino montre des dispositions toutes particulières pour la musique. Une discipline que lui enseigne, son beau-frère, Harrisson Verett, à la fois trompettiste et guitariste dans divers orchestres de la Nouvelle-Orleans.
Le piano est finalement l'instrument qui suscite le plus l'intérêt chez Fats Domino , qui s'inscrit dans un style blues boogie. Une éloquence qu'il met au service de la formation rythm and blues de Billy DIAMond, qu'il rejoint en 1949. C'est à cette occasion qu'il prend le surnom de Fats, en hommage à Fats Waller qu'il admire mais également en référence à sa corpulence.

C'est cette même année qu'il décroche son premier disque d'or avec "The Fat man". Le succès de cette adaptation du thème bluesy, "The junk man", lui permet de partir en tournée, sans l'orchestre de Bartholomew. Présent jusqu'alors sur ses disques, il est remplacé par une formation choisie par Harrisson Verett. L'association donne naissance a "Every night about this time", "Goin' to the river" ou encore "Please, don't leave me".

Mais ses plus grandes réussites sont à venir, "Ain't that a shame" en 1955 ainsi que "I'm in love again" en 1956. C'est cette même année qu'il enregistre un titre de Louis Armstrong, "BlueBerry Hill" restera son disque le plus populAIRe. Il reprend également le célébrissime "When the saints" et "Jambalaya".
Après plusieurs incursions au cinéma notamment dans "The girl can't help it" de Franck Tashlin en 1956 ainsi que dans "Let the good times roll" de Sid Levin et Robert Abel en 1973, Fats Domino revient à la chanson. Les succès s'enchaînent, une nouvelle fois, "Blue Monday" en 1957, "Walking to the New Orleans" en 1960 mais aussi "I hear you knocking" en 1961.
Il n'hésite pas non plus à se joindre à ces contemporains du rythm and blues, tels que Big Joe Turner ou Lloyd Price.
Il est également sollicité par des artistes qui l'admirent et n'hésitent pas à reprendre ses titres, Johnny Burnette, les Everly Brothers ou encore Los Lobos.
Son public le retrouve également régulièrement sur scène, aujourd'hui encore. Et ce malgré le passage de Katrina à la Nouvelle-Orléans, qui a bien failli lui coûter la vie en septembre 2005. Ses proches sont restés sans nouvelle durant plusieurs jours avant d'apprendre qu'il avait finalement pu être évacué.

Son dernier cd voit le jour au printemps 2006 et il s'intitule "Alive and Kickin'". Il est suivi en 2007 par une compilation qui englobe les meilleures chansons de l'artiste, "Greatest Hits - Walking To New Orleans".